Blok2-- Thalassemia

I. PENDAHULUAN
A. DEFINISI
Hepatomegali : Pembesaran hati (Dorland)
Splenomgali : Pembesaran limpa (Dorland)
Thalassemia :
§ kelompok heterogen anemia hemolitik herediter yang ditandai oleh penurunan kecepatan sintesis satu rantai polpeptida hemoglobin atau lebih (Dorland, ed 28)
§ merupakan penyakit anemia hemolitik herediter yg diturunkan secara resesif (kapita selekta kedokteran, jilid 2)
§ sejenis anemia hemolitik yg bersifat turun temurun dalam satu keluarga ditandai dgn sel-sel darah merah serupa cakram tembak dgn daya tahan terhadap tekanan osmotik yg meningkat (kamus kedokteran ramali)
§ Thalassemia adalah suatu penyakit herediter (penyakit keturunan) yang disebabkan oleh adanya kekurangan rantai globin pembentuk hemoglobin (Hb), baik rantai globin α (Thalassemia α, Thal α) maupun rantai β (Thalassemia β, Thal β). (Suryohudo, 2007)
Anemis : Ditandai atau berkenaan dgn anemia (Dorland)

B. LATAR BELAKANG MASALAH
Dewasa ini ilmu biomolekuler berkembang dengan sangat pesat. Sebagai seorang dokter kita dituntut untuk memahami berbagai jenis penyakit sampai dalam tingkat molekul. Pada skenario ini kita akan membahas tentang penyakit yang diturunkan secara herediter, yaitu thalassemia. Thalassemia merupakan penyakit herediter yang sering ditemukan di Indonesia. Selain di Indonesia, penyakit ini banyak ditemukan di Negara-negara di sekitar Laut Tengah (Italia, Yunani, Afganistan, Iran, Pakistan), India Utara, Muangthai, Laos, Vietnam, Kamboja, dan di sekitar khatulistiwa seperti Afrika Tengah.

C. RUMUSAN MASALAH
Apakah benar anak tersebut menderita Thalasemia?
Jenis-jenis dan penyebab thalassemia
Gejala-gejala Thalassemia
Patogenesis thalassemia
Penatalaksanaan Thalassemia
Uji diagnosis Thalassemia
Diagnosa banding
Apakah perlu dilakukan splenektomi?

D. TUJUAN DAN MANFAAT PEMBELAJARAN
Mengidentifikasi dan menerapkan prinsip-prinsip ilmu dasar yang relevan untuk memahami asal, patofisiologi, dan pathogenesis masalah kesehatan;
Menjelaskan arti ungkapan-ungkapan dan kepentingan masalah kesehetan dalam istilah-istilah biomolekuler, seluler, dan fisiologi;
Membangun suatu strategi untuk memutuskan secara efektif, asal, pokok-pokok pathogenesis, ancaman-ancaman spesifik suatu penyakit beserta konsekuensinya, dan menjelaskan alasan yang mendasarinya;
Menetapkan dengan tepat tujuan terapi dalam tingkatan molekuler dan fisiologi;
Menggabungkan alasan etik dalam pelayanan pasien untuk mencapai standar professional;
Mengidentifikasi alternative dalam pilihan etik yang sulit.
E. SKENARIO
Seorang anak perempuan umur dua tahun, datang dengan keluhan pucat sejak ± tujuh bulan yang lalu. Penderita adalah anak kedua dari dua bersaudara. Pernah diperiksakan ke R.S. dua kali. Pada pemeriksaan fisik anak tampak lemah, anemis, perut agak membuncit, kurang aktif. Didapatkan hepatomegali dan splenomegali. Kakak penderita mengalami thalassemia, sementara kedua tua tampak normal.
F. HIPOTESIS
Pada kasus diatas, anak tersebut diduga menderita salah satu penyakit yang diturunkan secara genetika (hereditary disease) , yaitu Thalassemia. Hipotesis ini dibuat berdasarkan gejala-gejala klinis yang muncul pada pasien, seperti: tampak lemah, anemis, perut agak membuncit, kurang aktif serta didapatkannya hepatomegali dan splenomegali.
II. STUDI PUSTAKA
Hemoglobin adalah suatu protein tetrametrik (protein yang terdiri dari 4 rantai polipeptida). Pada manusia dewasa hemoglobin utama (mayor) disebut Hb A, yang terdiri dari dua rantai α dan dua rantai β (α2β2). Selain Hb A pada manusia dewasa terdapat hemoglobin pendamping (minor) yang disebut Hb A2. Hb A2 terdiri dari dua rantai α dan dua rantai δ (α2δ2). Kadar Hb A2 pada orang dewasa adalah ±2%. Pada bayi dan janin terdapat bentuk hemoglobin lain yaitu: Hb F dan hemoglobin embrional: Hb Gowers 1, Hb Gowers 2, dan Hb Portland. Hb F bertahan sampai bayi berumur 20 minggu past partum. Pada manusia dewasa nomal Hb F masih ditemukan walaupun pada jumlah yang sangat kecil (kurang dari 1%). Hemoglobin embrional hanya bertahan sampai umur janin 10 minggu saja. Disamping hemoglobin normal ditemukan pula hemoglobin abnormal yaitu Hb H dan Hb Bart’s yang ditemukan pada thalassemia α serta merupakan tanda khas dari penyakit ini.
Jenis-jenis dan penyebab thalassemia
Berdasarkan penyebab:
Thalassemia tipe α
Karena tiap individu mengandung sepasang autosom maka individu normal mengandung empat gen α yang menghasilkan protein dalam jumlah yang sama. Thalassemia α dapat dibagi menjadi menjadi dua kelompok, yaitu:
1. Thalassemia α tipe delesi
Ditandai oleh delesi (kehilangan) gen α. Delesi gen α dapat terjadi karena persilangan yang tak seimbang (unequal crossover) yang dapat menghilangkan satu bahkan dua gen α dengan haplotipe α-/ dan --/. Gejala klinis yang timbul tergantung pada jumlah gen α yang masih utuh, mulai dari yang paling ringan pada α­- thal-2 sampai paling berat pada hydrops foetalis, dimana bayi dilahirkan mati atau bertahan sebentar sesudah lahir.
2. Thalassemia α tipe nondelesi
Pada bentuk ini tidak dijumpai delesi gen α namun terjadi mutasi pada gen tersebut yang menyebabkan gangguan pada rantai globin α. Gen α abnormal yang menyebabkan gangguan pada sintesis rantai globin α tersebut ditulis sebagai : αT sehingga terdapat haplotipe αT αT/ αT-/ dan ααT. Gangguan yang menyebabkan timbulnya gen αT bervariasi, tetapi pada dasarnya dapat berupa gangguan pada mRNA atau pada protein, yaitu:
a) Mutasi yang menyebabkan gangguan pada proses splicing sehingga menghasilkan mRNA abnormal yang mudah dipecah oleh endonuklease sel. Contoh: Meditteranian Nondeletion α-Thal
b) Mutasi yang menyebabkan perubahan pada polyadenylation signal sehingga menghasilkan mRNA tanpa ekor poli-A (poly-A tail) yang menyebabkan mRNA mudah pecah. Contoh: Saudi Arabian Nondeletion α-Thal Type 2.
c) Mutasi yang menyebabkan perubahan kerangka baca (frame-shift) sehingga menghasilkan protein yang tak berfungsi. Contoh: Saudi Arabian Nondeletion α-Thal Type 1.
d) Mutasi yang menyebabkan timbulnya rantai α globin yang tidak stabil dan mudah dipecah oleh endopeptidase sel. Contoh: Hb Quong Sze, Hb Constant Spring.
Thalassemia β
Thalassemia timbul karena adanya kekurangan rantai globin β. Gen thalassemia β disebut βT. Berbeda dengan thalassemia α, thalassemia β lenih banyak disebabkan oleh mutasi (khususnya mutasi titik) walaupum diketahui ada dua bentuk Thalassemia β yang disebabkan oleh persilangan tak seimbang.
1. Thalassemia β karena persilangan tak seimbang
2. Thalassemia β karena mutasi titik
3. Thalassemia β bentuk
Thalassemia δ dan γ
Kelainan ini disebabkan oleh delesi gen δ atau gen γ. Mekanisme terjadinya diperkirakan karena persilangan tak seimbang. Thalassemia δ dan γ tidak menimbulkan gejala-gejala klinis (asimptomatik) sehingga sebenarnya sulit disebut “thalassemia”. Satu-satunya kasus thalassemia γ ditandai dengan delesi gen G-γ disertai dengan adanya gen gabungan G- γ/A- γ. Gejala satu-satunya adalah kadar Hb F yang lebih rendah pada darah tali pusat (cord blood). Pada penderita dewasa hanya hanya Hb F (tanpa Hb A dan Hb A2) dalam kadar yang lebih rendah disbanding dengan yang terdapat pada penderita Thal F. Thal δ ditandai dengan ketiadaan Hb A2 (homozigot) atau kadar Hb A2 yang lebih rendah dari normal (heterozigot). Gejala lain tidak ada.
(Suryohudoyo, 2007)
Secara klinis thalassemia dibagi menjadi:
Thalassemia mayor (bentuk homozigo)
Memberikan gejala klinis yang jelas
Thalassemia minor
Biasanya tidak memberikan gejala klinis
(Bag Ilmu Kesehatan Anak FKUI, 1998)
Pengobatan
Hingga sekarang tidak ada obat yang dapat menyembuhkan thalassemia. Transfuse darah diberikan bila kadar Hb telah rendah (kurang dari 6 g%) atau bila anak mengeluh tidak mau makan atau lemah. Untuk mengeluarkan besi dari jaringan tubuh diberikan iron chelacting agent, yaitu desferal secara intramuscular atau intravena. Splenoktomi dilakukan pada anak yang lebih tua dari dua tahun, sebelum didapatkan tanda hiperlenisme dan hemosiderosis. Bila kedua tanda itu telah tampak, maka splenektomi tidak ada gunanya lagi. Sesudah splenektomi, frekuensi transfuse darah biasanya menjadi lebih jarang. Diberikan pula bermacam-macam vitamin, tetapi preparat yang mengandung besi merupakan indikasi kontra.
(Bag Ilmu Kesehatan Anak FKUI,1998)
Splenektomi perlu dipertimbangkan terutama bila ada tanda-tanda hipersplenisme atau kebutuhan transfuse yang meningkat atau karena sangat besarnya limpa. Cara sederhana untuk membantu menentukan indikasi splenektomi adalah menghitung indeks derajat menurunnya Hb di antara dua transfuse:
Kecepatan menurunnya Hb (%) per hari:
Hb “pasca”-Hb “pra”
----------------------------- x 100
Hb “pasca” X hari (antara transfuse)
(Soeparman, 1998)

Uji Diagnosis
Pemeriksaan radiologis
Gambaran radiologis akan memperlihatkan medulla yang lebar, korteks tipis, dan trabekula kasar. Tulang tengkorak memperlihatkan diploe dan pada anak besar kadang-kadang terlihat brush appearance. Sering pila ditemukan gangguan pneumatisasi rongga sinus paranasalis.
(Bag Ilmu Kesehatan Anak FKUI,1998)

Polymerase Chain Reaction (PCR)
DNA Sequencing
Southern Blotting
Dot Blotting
Denaturating Gradient Gel Elektrophoresis (DGGE)
(Suryohudoyo, 2007)
Kandungan hemoglobin
Kandungan hemoglobin normal rata-rata 16 g/dl dalam pria dan 14 g/dl pada wanita, yang semuanya dalam eritrosit.
(Ganong, 1995)

III. PEMBAHASAN
Thalassemia termasuk penyakit akibat gangguan gen tunggal dengan pola pewarisan yang menuruti hukum-hukum mendel. Gangguan yang berupa kekurangan rantai globin tersebut menimbulkan serangkaian gejala klinis dan laboratorik, yang dapat ditemukan melalui pemeriksaan fisik dan laboratorik. Namun pada penderita-penderita tertentu gejala klinis maupun fisik sangat minim atau bahkan tidak ada. Keadaan seperti ini umumnya didapatkan pada penderita heterozigot. Dalam keadaan seperti itu diagnosis dapat ditegakkan melalui diagnosis DNA.
Pada Thalassemia α, gejala klinis yang timbul tergantung pada jumlah gen α yang masih utuh. Gejala klinis yang timbul pada dasarnya disebabkan oleh anemia dan hipoksia. Anemia timbul karena kadar hemoglobin normal (Hb A) menurun akibat kurangnya rantai globin α menyebabkan ketidak-sesuaian dengan paangannya yaitu rantai β dan rantai γ. Rantai β dan rantai gamma yang berlebih tersebut kemudian membentk Hb H dan Hb Bart’s. Hb H dan Hb Bart’s walaupun dapat mengikat oksigen tetapi tak mudah melepaskannya kembali seperti hemoglobin normal “normal”. Maka sebagai akibatnya timbul hipoksia. Disamping karena kekurangan Hb A, anemia juga timbul sebagai akibat destruksi eritrosit yang berlebihan.
Pada Thalassemia β, kekurangan rantai β menyebabkan anemia karena jumlah Hb A yang rendah. Sebagai usaha kompensasi maka terbentuklah Hb F dan Hb A2 sehingga cirri khas dari Thal-β adalah kenaikan Hb F dan atau Hb A2. Rantai α yang berlebih berbeda dengan rantai β dan δ tidak dapat membentuk tetramer dan mengendap membentuk butir-butir Heinz (Heinz Bodies). Pengendapan rantai tersebut juga dapat merusak membrane dan menimbulkan bentuk eritrosit yang tidak normal (poikilositosis) yang menyebabkan eritrosit mudah dirusak dan memperberat anemia. Sama halnya pada Thal α, Thal β juga dapat bervariasi dari yang paling ringan (Thal minor) sampai paling berat (Thal mayor) dengan bentuk antara Thal intermedia.
Pada thalassemia mayor, gejala-gejala klinis muncul dengan jelas. Begitu pula dengan kasus ini. Gejala klinis muncul dengan jelas. Penderita thalassemia mayor memperlihatkan gejala klinis sejak berusia tiga bulan.
Pada kasus ini,didapati adanya splenomegali. Splenoktomi dapat dilakukan pada anak tersebut karena usianya telah menginjak dua tahun. Namun perlu dipastikan akan tidak adanya tanda-tanda hiperlenisme dan hemosiderosis. Jika telah terjadi hiperlenisme dan homosiderosis splenoktomi menjadi sia-sia. Diagnosa banding thalassemia yaitu: anemia akibat defisiensi Fe, anemia akibat keracunan timah hitam, anemia karena infeksi menahun, anemia sideroblastik, dan sickle cell.
IV. KESIMPULAN DAN SARAN
Dari gejala-gejala sebagai berikut: tampak lemah, anemis, perut agak membuncit, kurang aktif, hepatomegali, dan splenomegali. Kemungkinan besar anak tersebut menderita penyakit thalassemia mayor dengan pertimbangan usia anak tersebut masih dua tahun dan gejala tersebut telah muncul sejak tujuh bulan yang lalu. Karena kakak penderita menderita thalassemia, dugaan anak tersebut menderita penyakit yang sama lebih besar, mengingat thalassemia merupakan penyakit herediter. Namun untuk menegakkan diagnosis, pasien disarankan untuk menjalani pemeriksaan seperti : polymerase chain reaction (PCR), DNA Sequencing, Southern Blotting, Dot Blotting, Denaturating Gradient Gel Elektrophoresis (DGGE).







V. DAFTAR PUSTAKA
Suryohudoyo, Purnomo. 2007. Kapita Selekta Ilmu Kedokteran Molekuler. Jakarta: Sagung Seto.
FKUI, Bagian Ilmu Kesehatan Anak. 1998. Buku Kuliah 1 Ilmu Kesehatan Anak. Jakarta: Balai Penerbit FKUI.
Suryo. 2005.Genetika Manusia. Cetakan kedelapan. Yogyakarta: Gadjah Mada University Press.
Soeparman. Waspadji, Sarwono. 1998. Ilmu Penyakit Dalam Jilid II. Jakarta: Balai Penerbit FKUI.
Dorland, W.A. Newman, alih bahasa dr.Huriwati Hartanto, dkk. 2002. Kamus Kedokteran DORLAND Edisi 29. Jakarta : EGC
Ganong, W.F. 1995. Fisiologi Kedokteran. Jakarta: EGC