Phenylketonuria

I. PENDAHULUAN
A. DEFINISI
Phenylalanine
Asam amino aromatic esensial yang dapat membentuk tirosin dengan bantuan enzim henylalanine hidroksilase (PAH)
§ Nama sistematik: asam-α-amino-β-fenilpropanoat
§ Singkatan : Phe/F
§ Kode genetik : UUU dan UUC
§ Rumus kimia : C9 H11 NO2
§ Fungsi : bersama dengan taurin dan triptophan sebagai penghantar & penyampai pesan pada sistem syaraf otak.
Kulit Bule
Kulit dan mata lebih terang akibat hipopigmentasi ( mirip albino ).

B. LATAR BELAKANG MASALAH
Dengan maju pesatnya pengetahuan dalam Ilmu Kedokteran, para ilmuan dapat mengumpulkan berbagai keterangan mekanis, klinis, genetis, dan biokimia yang bertanggung jawab atas berbagai penyakit metabolic herediter pada manusia. Penyakit Inborn error of metabolism umumnya disebabkan oleh tidak adanya atau sangat berkurangnya aktifitas katalitik suatu enzim. Makin lama makin banyak ditemukan penyakit Inborn error of metabolism, sehingga penyakit demikian tidak dapat dipandang sebagai penyakit yang jarang ditemui. Sebagai seorang dokter, kita harus mengetahui aspek klinik berbagai penyakit demikian untuk dapat memikirkan akan kemungkinan hal tersebut bila menghadapi penderita, walaupun kita bukan seorang ahli genetika atau ahli kimia enzim. Kita pun harus mengetahui penatalaksanaan bagi penderita Inborn error of metabolism.
Pada skenario ini, akan dibahas mengenai sebuah penyakit berkenaan dengan Inborn error of metabolism, yaitu phenylketonuria. Sebagai dokter, kita wajib mengetahui segala sesuatu seputar penyakit ini terutama gejala klinisnya. Setelah itu dapat dilanjutkan dengan pathogenesis, terapi, uji dignostik, dan sebagainya. Maka selanjutnya akan dibahas mengenai Inborn error of metabolism, phenylketonuria, beserta keterangannya.

C. RUMUSAN MASALAH
Apa penyakit yang diderita bayi tersebut ?
Apakah jenis penyakit yang diderita bayi tersebut ?
Bagaimana patogenesis dan gejala klinis phenylketonuria?
Bagaimana penatalaksanaan pasien phenylketonuria?
Apakah faktor-faktor yang menyebabkan phenylketonuria?
Apa test penguji phenylketonuria?
D. TUJUAN DAN MANFAAT PEMBELAJARAN
Mengidentifikasi dan menerapkan prinsip-prinsip ilmu dasar yang relevan untuk memahami asal, patofisiologi, dan pathogenesis masalah kesehatan;
Menjelaskan arti ungkapan-ungkapan dan kepentingan masalah kesehetan dalam istilah-istilah biomolekuler, seluler, dan fisiologi;
Mengidentifikasi peran faktor-faktor non-biologis yang berpengaruh terhadap masalah kesehatan;
Membangun suatu strategi untuk memutuskan secara efektif, asal, pokok-pokok pathogenesis, ancaman-ancaman spesifik suatu penyakit beserta konsekuensinya, dan menjelaskan alasan yang mendasarinya;
Menetapkan dengan tepat tujuan terapi dalam tingkatan molekuler dan fisiologi.

E. SKENARIO
Pada suatu kasus, seorang ibu membawa anak laki-lakinya (8 bulan) ke Puskesmas dengan keluhan belum bisa tengkurap, sering muntah, matanya kebiru-biruan, rambutnya seperti rambut jagung, kulitnya “bule” dan kencingnya berbau aneh. Dari anamnesis anak ini lahir normal. Hasil pemeriksaan darah menunjukan kandungan phenylalanine sangat tinggi.

F. HIPOTESIS
Pada kasus diatas, bayi tersebut diduga menderita salah satu penyakit inborn error of-amino acid metabolism, yaitu phenylketonuria. Hipotesis ini dibuat berdasarkan gejala-gejala klinis yang muncul pada pasien, seperti: belum bisa tengkurap, sering muntah, matanya kebiru-biruan, rambutnya seperti rambut jagung, kulitnya “bule” dan kencingnya berbau aneh.
II. STUDI PUSTAKA
Definisi Phenylketonuria
Penyakit herediter berupa defisiensi enzim fenilalanin hidroksilase. (Markum, 1991)
Suatu gangguan yang diturunkan secara resesif dalam oksidasi fenilalanintirosin dengan cirri ekskresi asam fenilpiruvat, defisiensi mental, kejang epileptic, dan pigmentasi ringan. (FKUI, Bagian Ilmu Kesehatan Anak, 1998, hal 373)
Patogenesis dan gejala klinis
Pada penderita phenylketonuria terdapat gangguan keaktifan enzim fenilalanin hidroksilase. Dengan demikian terdapat gangguan dalam metabolism fenilalanintirosin dan lambat laun terdapat akumulasi dari fenilalanin dari diet yang setelah beberapa minggu dapat mencapai kira-kira 30 kali kadar darah normal. Kemudian melalui transminasi fenilalalin tersebut disalurkan menjadi fenilpiruvat yang mudah diekskresikan.
Kadar fenilalanin yang tinggi dalam cairan tubuh menghambat transport asam amino ke dalam sel, sehingga dengan demikian terdapat kekurangan serebrosid dalam otak yang menyolok. Perubahan ini akan menyebabkan gangguan mental. Pada umur enam blan terdapat penghambatan dalam perkembangan mental, kejang, serta kelainan saraf lainnya berupa gejala ekstrapiramidal. Gangguan pembentukan melanin oleh enzim tirosinase akan mengakibatkan berkurangnya pembentukan pigmen pada rambut, mata, dan kulit. (FKUI, Bagian Ilmu Kesehatan Anak, 1998, hal 373-374)

Rantai mayor dan minor phenylalanin
Sumber: Hardjasasmita, Pantjita, 1996

Rantai perubahan phenylalanine-tirosin menjadi melanin dan epinefrin

Sumber: Hardjasasmita, Pantjita, 1996

Kriteria Phenylketonuria klasik
Kadar fenilalanin plasma lebih dari 20 mg/dl.
Kadar tirosin plasma normal.
Kenaikan kadar metabolit fenilalanin dalam urine.
Ketidakmampuan mentoleransi pemberian fenilalanin oral.(Behrman, 1992)

Penyebab phenylketonuria
Phenylketonuria dapat disebabkan oleh mutasi intron yang menyebabkan penyimpangan dalam proses potong sambung. (A) transkrip dini dan mRNA normal, (B) mutasi G ke A pada intron 12 yang menghasilkan hilangnya ekson 12. Sebagian besar mutasi yang menyebabkan phenylketonuria terjadi di daerah sandi. (Stryer, 2000, hal 649)

Penatalaksanaan penderita phenylketonuria
Kelainan biokimia tersebut dapat diperbaiki dengan mencegah akumulasi fenilalanin. Hal ini dapat dilaksanakan dengan member diet tertentu, yaitu protein diganti dengan campuran asam amino yang mengandung fenilalanin dalam jumlah yang rendah (Ketonil, Lofenelac).
Suatu pengganti susu untuk bayi telah disediakan, yang merupakan hidrolisat enzimatik dari kasein; mengandung sangat sedikit fenilalanin tetapi mengandung jumlah normal asam amino lain, dengan tambahan karbohidrat dan lemak. (Behrman,1992)
III. PEMBAHASAN
Pada penderita phenylketonuria, terdapat gangguan keaktifan enzim phenylalanine hidroksilase (PAH) yang berarti tidak adanya atau defisiensi enzim tersebut. Bahkan disebabkan oleh defisinsi kofaktornya yaitu tetrahidrobiopterin. Tetrahidrobiopterin merupakan suatu senyawa yang mirip asam folat, sebagai koenzim. Tetrahidrobiopterin berperanan sebagai karier perantara ekuivalen pereduksi yang akhirnya disuplai oleh NADPH.
Phenylalanine merupakan asam amino esensial. Tubuh mendapatkan phenylalanine dari asupan makanan yang mengandung protein, misalnya telur, tempe, dan tahu. Dalam keadaan normal, tiga per empat dari fenilalanin diubah menjadi tirosin dengan bantuan enzim phenylalanine hidroksilase (PAH) dan koenzim tetrahidrobiopterin. Sedangkan seperempat bagian fenilalanin lainnya akan membentuk protein di dalam tubuh. Karena terjadi defifsiensi enzim phenylalanine hidroksilase dalam tubuh, kadar phenylalanine dalam tubuh pun meningkat. Hal ini disebabkan karena rantai mayor phenylalanine yang berarti proses pengubahan phenylalanine menjadi tirosin menjadi terhambat bahkan terhenti. Penumpukan phenylalanine dalam tubuh dalam kadar yang tinggi menyebabkan terhambatnya transport asam amino ke dalam sel, sehingga terdapat kekurangan serebrosid dalam otak yang menyolok sehingga menyebabkan retardasi mental. Pada ibu hamil, kandungan berlebih phenylalanine dalam tubuh menyebabkan rusaknya otak dari bayi, selain itu system urat sarafnya pun tidak sempurna
Akibat defisiensi phenylalanine hidroksilase dalam tubuh, terjadi krisis tirosin. Sekedar mengingatkan, tirosin merupakan asam amino non-esensial, jadi kita tidak dapat mendapat asupan tirosin dari luar tubuh meskipun terjadi krisis tirosin. Tirosin erat kaitannya dengan pembentukan epinefrin (adrenalin) dan melanin. Bila terjadi krisis tirosin dalam tubuh, epinefrin dan melanin menjadi sukar terbentuk. Kekurangan melanin menyebabkan hipopigmentasi pada bagian tubuh, seperti rambut seperti rambut jagung, kulitnya “bule”, dan mata kebiru-biruan.Secara fisik, gejala tersebut mirip dengan penderita albino. Namun, pada penderita albino hipopigmentasi bersifat permanen. Pada phenylketonuria, hipopigmentasi masih bisa disiasati dengan mengatur kadar phenylalanine yang masuk ke dalam tubuh.
Hilang atau berkurangnya kadar epinefrin (adrenalin) dalam tubuh menyebabkan berkurangnya respon saraf simpatik. Mengingat fungsi epinefrin adalah sebagai stimulator kuat system saraf simpatik.
Phenylketonuria terjadi akibat mutasi G ke A pada intron 12 yang menghasilkan hilangnya ekson 12. Seperti kita ketahui, mutasi itu dapat disebabkan oleh banyak faktor, seperti radiasi, oksigen radikal yang sangat reaktif, dan lain-lain.
Phenylketonuria merupakan penyakit yang diturunkan kedua orang tua melalui alel resesif autosomal. PP merupakan gen untuk orang normal, Pp merupakan gen untuk karier, sedangkan penderita phenylketonuria memiliki gen pp. Pada karier (Pp), fenotip tampak normal, namun IQ pada karier biasanya lebih rendah dibandingkan orang normal. Begitu juga dengan kadar fenilalanin dalam tubuh. Karier memiliki kadar phenylalanine lebih tinggi dibandingkan dengan orang normal sehingga karier phenylketonuria otomatis memiliki kadar tirosin dibawah orang normal. Hal ini pun berpengaruh pada pembentukan melanin. Namun, hipopigmentasi yang terjadi pada karier tidak se-ekstrem penderita bahkan pada fenotip sering tidak terlihat.
Penderita phenylketonuria harus diberikan terapi rendah phenylalanine dan tinggi tirosin, misalnya dengan mengonsumsi iodium. Hal ini harus dilakukan guna mencegah bertambahparahnya keadaan mental pasien. Adapun cara yang lebih baik adalah pencegahan prenatal. Hal ini ditujukan untuk ibu hamil yang janinnya diduga menderita phenylketonuria. Cara ini lebih bersifat preventif, yaitu dengan mengatur kadar phenylalanine dalam tubuh ibu hamil.
IV. KESIMPULAN DAN SARAN
Dengan gejala klinis sebagai berikut:
belum bisa tengkurap
sering muntah
matanya kebiru-biruan
rambutnya seperti rambut jagung
kulitnya “bule”
kencingnya berbau aneh
dapat disimpulkan bahwa bayi tersebut menderita penyakit phenylketonuria yang merupakan penyakit bawaan genetika diturunkan oleh gene resesif autosomal. Dengan pertimbangan kadar fenilalanin yang sangat tinggi di dalam tubuh. Untuk menegakkan diagnosis, dapat dilakukan tes sebagai berikut:
Metode “Bacterial Inhibition Assay” dari Guthrie, menggunakan 20 µL darah kapiler.
Pemeriksaan urine dengan menambahkan FeCl3, positif bila larutan berwarna hijau-biru.
Urine ditambahkan benzaldehid dan benzoilacid, akan terbentuk cincin benzena. Pada titik didih akan ditemukan asam piruvat berlebih jika positif.

V. DAFTAR PUSTAKA
Suryo. 2005.Genetika Manusia. Cetakan kedelapan. Yogyakarta: Gadjah Mada University Press.
Hardja, Sasmita.1996. Ikhtisar Biokimia Dasar B. Cetakan kedua. Jakarta: FKUI.
FKUI, Bagian Ilmu Kesehatan Anak. 1998. Buku Kuliah 1 Ilmu Kesehatan Anak. Jakarta: FKUI.
Markum, A.H. 1991. Ilmu Kesehatan Anak. Jakarta: FKUI.
Colby, Diane S. alih bahasa, Sdji Dharma. 1992. Ringkasan Biokimia Harper. Cetakan IV : (Biochemistry :a synopsis) / Diane S. Colby. Jakarta: EGC.
Behrman, Richard E. dkk, alih bahasa Drs. Med Moelia Radja Siregar, dkk. 1992. Nelson Ilmu Kesehatan Anak Edisi IV Jilid 2. Jakarta : EGC
Stryer, Lubert. 2000. Biokimia. Edisi IV, Volume 2. Jakarta:EGC.